La leucemia mieloide aguda

contenido

  • Clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda
  • La clasificación francesa-americana-británica
  • cuadro clínico
  • El diagnóstico de la leucemia aguda
  • El estadio clínico y la fase de la enfermedad
  • tratamiento


  • La leucemia mieloide agudaLa leucemia aguda - un grupo heterogéneo de clonal
    trastornos neoplásicos de tejido hematopoyético, caracterizados por incontrolable
    proliferación, diferenciación y trastorno de acumulación en la médula ósea y
    sangre periférica de células hematopoyéticas inmaduras.

    La leucemia aguda es del 2-3% de los tumores malignos
    humano. La incidencia de leucemia aguda es un promedio de 3-5 casos por cada
    100 000 habitantes. En el 75% de los casos la enfermedad se diagnostica en adultos, el 25%
    - los casos en niños. La relación media de la leucemia aguda mieloide y linfoide
    Es 6: 1. En pacientes adultos mayores de 40 años 80%
    formas mieloides presentados en los niños - 80-90% - linfoides. mediana
    la edad de los pacientes con leucemia aguda nelimfoblastnyh - 60-65 años de edad, agudo
    leucemia linfoblástica - 10 años.

    Hay un factor de riesgo genético de aguda
    leucemia mieloide. Hay un gran número de casos de mensajes familiares
    la enfermedad, el riesgo de LMA en los parientes más cercanos de la paciente
    tres veces mayor. Varias condiciones congénitas pueden
    aumentar la probabilidad de AML. Lo más a menudo este es el síndrome de Down, en el que la probabilidad se incrementa en AML
    10 - 18 veces.

    algunos carcinógenos
    (Tumor causantes de agentes) se puede considerar como factores etiológicos
    AML, tales como la gasolina, el consumo de tabaco y la radiación ionizante. El más importante
    factor de riesgo es la edad de 65 años.

    El impacto de la persona
    características genéticas del organismo, así como el impacto sobre el cuerpo de exógena
    factores que se manifiestan en el desarrollo de la leucemia mieloide aguda secundaria,
    compensar el 5-20% de todos los casos de LMA. En particular, la AML se puede desarrollar
    Las personas tratadas previamente con diferentes regímenes de quimioterapia en el
    otros tumores malignos.

    La presencia en la fase anterior
    como síndrome mielodisplásico (MDS), los más comunes en los ancianos
    pacientes, también es un factor de riesgo importante para la LMA. antitumoral
    efectos quimioterapéuticos, especialmente agentes alquilantes, antraciclinas
    epipodofilotoxinas y aumenta la probabilidad de desarrollo de la secundaria
    LMA / SMD secundario. La probabilidad más alta de la enfermedad recae en el de 3-5 años
    después de la quimioterapia. El uso combinado de terapia / radiación quimioterapia también significativamente
    Aumenta el riesgo de secundaria AML / MDS secundario. Cabe señalar que el secundario
    leucemias / MDS no ocurre en todos los pacientes que reciben anti
    tratamiento.

    La leucemia aguda es
    el resultado de daños - mutaciones - clonogénico en el material genético
    células hematopoyéticas. Como resultado de que esto ocurra a nivel molecular
    acontecimientos que conducen a la interrupción del control del ciclo celular, el cambio
    los procesos de transcripción y la producción de un número de proteínas reguladoras clave. maligno
    células de AML acto mieloblastos,
    incapaz de maduración y diferenciación como resultado de la alteración de la
    control genético y se acumulan
    en la médula ósea. Las células fueron clon leucémico
    interferir con la actividad de las células normales, desplazándolos de la médula ósea.

    En la actualidad, todos aguda
    Las leucemias se dividen en leucemia linfoblástica aguda mieloide y.
    clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda se muestra a continuación.



    Clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda

    El nombre de la subespecie descripción
    LMA con
    cambios genéticos característicos
    • AML
      una translocación entre los cromosomas 8 y 21 [t (8; 21)] (CIE-O
      9896/3); RUNX1 / runx1t1
    • AML
      Las inversiones en el cromosoma 16 [inv (16)] (CIE-O
      9871/3); CBFB / MYH11
    • AML
      una translocación entre los cromosomas 15 y 17 [t (15; 17)] (CIE-O
      9866/3); ARRK; PML-
      proteína

    Los pacientes con AML subtipo
    por lo general altos niveles de remisión y un mejor pronóstico en comparación con otros AML
    subespecies.
    LMA con displasia
    varios brotes
    esta subespecie
    Incluye pacientes con un síndrome mielodisplásico antes (MDS)
    o enfermedad mieloproliferativa (IIB)
    el cual pasa a la LMA. Esta subespecie de la LMA es más común en personas mayores y
    caracterizado por un mal pronóstico.
    LMA y
    MDS asociado con el tratamiento anterior
    esta subespecie
    LMA incluye pacientes que recibieron himiolechenie y / o radioterapia, después de
    que se originó con AML o MDS. En estas leucemias pueden ser típicos
    cambios en los cromosomas, el pronóstico para ellos es a menudo peor.
    LMA sin
    sin perjuicio de las subespecies signos que se enumeran
    incluye
    subtipos de AML que no están en los anteriores.



    El franco-americano-británica
    clasificación

    La clasificación franco-americano-británica (FAB)
    sistema divide AML en 8 subtipos, M0 en la M7, en base a los tipos de
    células blancas de la sangre - células predecesores, y del grado de madurez cambian
    células. La determinación de células malignas se lleva a cabo sobre la base de
    signos externos con microscopía de luz y / o citogenética, identificando
    desviaciones subyacente cambios en los cromosomas. Los diferentes subtipos de leucemia mielógena aguda
    diferente pronóstico y respuesta al tratamiento. A pesar de las ventajas de la clasificación de la OMS,
    sistema FAB sigue siendo ampliamente utilizado. Como hay ocho subtipos FAB
    AML.

    subespecie nombre Los cambios citogenéticos
    M0 mínimamente diferenciada
    leucemia mieloide aguda
    M1 afilado
    leucemia mieloide sin maduración
    M2 afilado
    leucemia mieloide con la maduración de los granulocitos
    t (8; 21) (q22; q22),
    t (6; 9)
    M3 promielocítica,
    o promielocítica aguda
    leucemia (APL)
    t (15; 17)
    M4 afilado
    La leucemia mielomonocítica
    inv (16) (p13q22),
    del (16q)
    M4Eo mielomonocítica
    combinado con eosinofilia médula ósea
    inv (16)
    t (16; 16)
    M5 monoblastny aguda
    leucemia (M5a) o aguda
    leucemia monocítica (M5b) (M5b)
    del (11q),
    t (9; 11), t (11; 19)
    M6 eritroide aguda
    leucemias, incluyendo leucemia eritrocitos (M6a) y muy rara pura
    eritroide leucemia (M6b)
    M7 afilado
    leucemia megacaryoblastic
    t (1; 22)
    M8 basófila aguda
    leucosis



    cuadro clínico

    El cuadro clínico de la leucemia aguda se determina por la gravedad de
    síndromes principales:

    • Anémica - disminución del nivel de hemoglobina y
      recuento de eritrocitos, que se manifiesta
      debilidad, disminución del rendimiento, somnolencia, síntomas
      insuficiencia cardíaca, ritmo cardíaco,
      debilidad, falta de respiración, piel pálida y las membranas mucosas, ortostática
      hipotensión, angina de pecho e infarto de miocardio secundario, intermitente
      claudicación, insuficiencia respiratoria clínica en pacientes con crónica
      enfermedades broncopulmonares (EPOC).
    • Granulotsitopenicheskogo - complicaciones infecciosas,
      causados ​​por la disminución en el número de granulocitos en la sangre, y las altas temperaturas aparece intoxicación y
      clínica local (angina necrótica, estomatitis ulcerativa, osteomielitis
      la mandíbula después de una extracción dental) o generalizada (sepsis, endocarditis infecciosa)
      la mayoría de las infecciones bacterianas.
    • hemorrágico
      - Sangrado en el sangrado piel y las membranas mucosas, nasal y gingival,
      gastrointestinal y sangrado renal, sangrado uterino, el aumento
      sangrado durante procedimientos quirúrgicos.
    • prolífero
      - La linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia, la gingivitis hiperplásica,
      dolor de huesos, disfunción de los nervios craneales, dolor de cabeza, borrosa
      vista, general y neurológico focal
      síntomas, dolor de cabeza, priapismo.
    • intoxicación
      - La debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, sudoración.



    El diagnóstico de la leucemia aguda

    1. La leucemia mieloide agudaprimero
      Es un paso en el diagnóstico de
      Análisis clínico de la sangre al tomar una muestra de sangre de una vena. La muestra de sangre
      Se determina el número de células de la sangre (eritrocitos, leucocitos y sus subtipos, y
      y plaquetas). Tras la detección en el análisis clínico de la sangre durante más de 20%
      blastocitos pueden ser diagnosticados con leucemia aguda.
    2. en
      la ausencia de una muestra de sangre suficiente para la cantidad de diagnóstico de explosiones, así como
      el propósito exacto de la verificación del diagnóstico con el uso de métodos adicionales
      La investigación aparece sosteniendo biopsia de médula ósea por aspiración.
      El examen de médula ósea incluye el estudio de aspirado de médula ósea
      (Análisis de la citología mielogrammy-), en casos raros un trepanobiopsy
      la médula ósea para el examen histológico de la médula ósea.
    3. la
      Como métodos adicionales de investigación para determinar la versión de una aguda
      leucemia y marcadores de pronóstico se lleva a cabo a través de:
    • citoquímico
      estudio (mieloperiksidaza, esterasa, glucógeno)
    • citogenética
      la investigación - la identificación de anomalías cromosómicas, como la falta o
      cromosoma extra en las células de la médula ósea por análisis estándar
      o método metafase FISH
      (fluorescencia
      hibridación in situ
      situ - método basado en la capacidad de las
      ADN cromosómico (objetivo) en determinadas condiciones de unión con pequeña
      secuencias de ADN (sondas) que son complementarias a este ADN cromosómico. en
      la adhesión a la sonda produce una sustancia fluorescente que el análisis de ADN
      localización celular en células en interfase). Los resultados de citogenética
      la investigación es un valor diagnóstico y pronóstico.
    resultado Las desviaciones supervivencia a 5 años recaída
    favorable t (8; 21),
    t (15; 17), inv (16)
    70% 33%
    satisfactorio no
    revelada, 8, 21, 22, del (7q), del (9Q), Violaciónes de 11q23, todos los demás
    cambios estructurales o numéricas
    48% 50%
    • De biología molecular
      la investigación (se lleva a cabo la investigación genética para identificar la específica
      mutaciones que pueden influir en el resultado de la enfermedad - como, FLT3-tirosina, el gen CD117 para la síntesis del receptor pasivo
      crecimiento de células madre factor de c-KIT, genes CEBRA,
      BAALC, ERG, NPM1.
    • estudio
      en las células tumorales, antígenos de diferenciación (CD) por citometría de flujo (inmunofenotipo).

    Más tarde, en los pacientes con aguda
    leucemia por mediciones repetidas de la médula ósea a
    determinar el efecto de la terapia, la remisión completa y la etapa del proceso
    (Remisión, la estabilización, la progresión).



    El estadio clínico y la fase de la enfermedad

    • Primary-activo
      etapa - el intervalo de tiempo entre las primeras manifestaciones clínicas
      el diagnóstico y el logro de la primera remisión completa de la enfermedad
    • total
      clínica y hematológica remisión - el número de blastos en mielografía
      disminuciones de menos de 5%, no vnekostnomozgovye focos leucémica
      lesiones, mientras que no debe haber blastos en la sangre periférica,
      recuento de plaquetas de 100 × 109 / L 2,5 x leucocitos
      109 / l, granulocitos 1.0 x
      109 / L, concentración de hemoglobina 100 g / l.
      Recientemente hemos introducido el concepto de citogenética molecular y biológica
      remisión.
    • etapa
      enfermedad (residual) residual mínima.
    • recaída
      enfermedad (médula ósea, vnekostnomozgovoy).
    • terminal
      etapa.



    tratamiento

    Antes del tratamiento se lleva a cabo una clínica completa
    encuesta a pacientes para evaluar el estado de comorbilidad
    cardiovascular, respiratorio, genitourinario, sistema nervioso central.
    Incluye una completa biohiichesky hemograma, coagulación, la detección de
    hepatitis B y C, VIH, virus del grupo herpes. ultrasónico
    abdominal de rayos X del pecho issledoaanie / ordenador
    La tomografía de tórax, ECG / ecocardiografía, TC / IRM de la cabeza, la inspección
    neurólogo, oftalmólogo, etc. Todo lo que es necesario para la correcta elección del tratamiento y
    prevención de complicaciones.

    terapias
    pacientes con LMA dependen del tipo de enfermedad, los factores de pronóstico, la edad
    paciente y de la patología concomitante y se puede dividir en
    potencialmente curativo terapias y cuidados de apoyo.


    de apoyo y
    terapia sintomática

    base
    tratamiento de la LMA es la atención de apoyo, que incluye el tratamiento de las infecciones intercurrentes, ácido orina
    diátesis, la terapia de sustitución, componentes de la sangre, así como el tratamiento
    comorbilidad.

    En el corazón
    tratamiento de mantenimiento de pacientes con MDS es la terapia de reemplazo
    componentes de la sangre. En los pacientes con bajo riesgo de anemia puede ser AML
    clínica básica problema significativo. terapia de reemplazo
    Alivia los síntomas de la anemia y por lo tanto es un importante método de tratamiento.

    frecuencia
    transfusión depende de la paciente, la gravedad de la anemia, así como
    comorbilidad, sobre todo gran necesidad de transfusión de componentes
    sangre con el desarrollo de la hemorragia en un paciente. El resultado de la terapia de sustitución
    Es para aumentar el nivel de hemoglobina, la cual, los estudios muestran,
    Tiene una correlación positiva con el índice de calidad de vida.

    transfusión
    plaquetas, celebrada en aquellos casos en que el número de plaquetas
    muy bajo y / o si hay una hemorragia potencialmente mortal. Con el desarrollo de
    (Trastornos del sistema de coagulación de la sangre, como la reducción de la hemorragia
    fibrinógeno o protrombina factores complejos) se lleva a cabo la sustitución
    componentes de terapia o de plasma sanguíneo
    preparty recombinante (NovoSeven, protrombopleks etc.)


    Potencialmente terapias de curación

    1. La leucemia mieloide agudaPara controlar los síntomas de la enfermedad o LMA cura utilizado en los pacientes más jóvenes
      quimioterapia intensiva para destruir clon más anormal
      las células y para lograr la remisión a largo plazo. Este método de tratamiento tiene
      efectos secundarios significativos, tales como la pérdida del cabello, la apariencia de la estomatitis
      boca, náuseas, vómitos, aparición de heces acuosas. Por otra parte estos efectos secundarios
      fenómenos, la quimioterapia y tiene efectos adversos sobre la normalidad
      Las células que requieren una larga estancia en un hematológica
      departamento. En este momento, el paciente produce transfusiones de glóbulos rojos y
      plaquetas, antibacterianos para combatir nombrados
      infección. Si la quimioterapia de inducción proporciona un control adecuado de
      células anormales (remisión), la restauración de la normalidad
      Los glóbulos comenzarán en unas pocas semanas. Sin embargo, incluso en los casos
      el éxito del tratamiento de la enfermedad puede volver - repetirse.
    2. El único
      tratamiento conocido que puede curar la mayoría de los pacientes con AML,
      Es el trasplante alogénico de (donante) madre hematopoyéticas
      células. Debe tenerse en cuenta que es un procedimiento complicado asociado con el riesgo de
      complicaciones tempranas y tardías. El resultado del tratamiento depende del grado de compatibilidad paciente (compatible-HLA) del donante y
      (Destinatario), así como la disponibilidad de las células de donantes adecuados (presencia de
      hermanos compatibles con la sangre y / o hermanas, la disponibilidad de banco de donantes). por lo tanto
      A propósito, hay indicaciones estrictas y contraindicaciones para este tipo de tratamiento:
      Es adecuado para los casos en que los pacientes son capaces de moverse
      el trasplante de células madre y tiene un donante adecuado y respondió a la quimioterapia.
    3. estudio
      mecanismos para el desarrollo de SMD / LMA secundaria llevada a cabo en los últimos años ha mostrado,
      que esta enfermedad se caracteriza por la hipermetilación de la región promotora
      oncosupressor de algunos genes, lo que conduce al "silencio" de estos genes y
      proliferación de células tumorales y la transformación en AML. Sobre la base de este conocimiento
      los llamados agentes hipometilantes se han desarrollado que facilitan
      hipometilación del ADN, causando la expresión de anterioridad "off" genes.

    En mayo de 2004, la Oficina
    Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Drogas y Alimentos de Administranion, FDA) ha concedido el permiso para el uso de
    azacitidina inyectable (Vaydaza) para el tratamiento de todos los tipos de GRG. En Rusia,
    el fármaco fue aprobado para su uso en 2010, en particular para el tratamiento tanto de SMD y LMA. Los resultados mostraron que
    azacitidina prolonga significativamente la vida de los pacientes con leucemia mieloide aguda,
    que no se muestra vástago / trasplante intensa
    quimioterapia. La investigación muestra que la tasa de supervivencia de los pacientes con LMA sin tratamiento moderno es de 1,6
    meses, mientras que la esperanza de vida aumenta azacitidina en la LMA
    11,1 meses, con una favorable
    perfil de seguridad. Por otra parte,
    drogas, con la suficiente formación del personal médico, puede
    aplicado en forma ambulatoria.

    De acuerdo con los protocolos aceptados en Rusia, el tratamiento de los pacientes con LMA que no lo hicieron
    adecuado para intensivo
    la quimioterapia y la LMA secundaria realizaron una dosis baja de citarabina, y / o
    el uso de la terapia de mantenimiento [1]. dicha terapia
    Mejora la calidad de vida de los pacientes, pero no prolonga sus vidas
    en comparación con la historia natural de la enfermedad. Aunque el uso de
    azacitidina en estos pacientes puede cambiar dramáticamente el curso
    enfermedad (Tabla 1).

    mesa
    1. La supervivencia global media de los pacientes con LMA en función de tratamiento (indirecta
    comparativas).

    sin tratamiento terapia de mantenimiento dosis bajas de citarabina azacitidina
    AML es
    incluyendo
    LMA con
    el número de blastos en mielografía 20-30%
    1.6 13.4 17.0 24.5

    La mediana de supervivencia de los pacientes con LMA (20-30% de blastos)
    recibir azacitidina, que aumenta a 24,5 meses. En este grupo las diferencias
    La terapia de mantenimiento con azacitidina grupos y dosis bajas de citarabina
    estadísticamente significativa (p = 0,045), sin importar la edad o el cariotipo, y
    meses adicionales de vida hasta 11,1 y 7,5, respectivamente (mediana
    la supervivencia en el grupo de mantenimiento es igual a 13,4, y en el grupo de baja
    la dosis de citarabina - 17,0 meses) (fase III del análisis de datos de estudio AZA-001) [2]. Después de 2 años, el 50,8% estaban vivos en el grupo de pacientes
    azacitidina, que es 2 veces mayor que en un grupo de comparación (26,2%). para
    - comparación pacientes con LMA que no están recibiendo terapia actual (naturales
    la enfermedad) mueren dentro de 7 semanas de diagnóstico.

    La leucemia mieloide agudaPara los pacientes con LMA que no son
    muestra quimioterapia intensiva / trasplante de células madre, el tratamiento
    azacitidina puede ser el único medio para prolongar la vida y
    ayudar a lograr una remisión duradera. En la respuesta al tratamiento con azacitidina grupo de estudio AZA-001
    (criterios del GTI
    2000) alcanzó el 29% de los pacientes (respuesta completa y parcial), 49% - alcanzaron
    mejora hematológica. Las diferencias con los grupos de comparación ( "mantenimiento
    terapia "," bajas dosis de citarabina ") son estadísticamente significativas (12% y 5, 31 y 25%
    respectivamente). Tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue 14,1 meses
    grupo "azacitidina" y 8,8 meses en el grupo de control (p = 0,047). duración
    respuesta hematológica fue igual a 13,6 meses en comparación con azacitidina
    5.2 meses para la terapia tradicional (p = 0,002).

    Los pacientes con SMD y LMA tratados
    La terapia azacytidine había una probabilidad más alta de la independencia de
    transfusiones de glóbulos rojos: el 45% de los pacientes se independizaron de
    transfusiones, mientras que los modos tradicionales - sólo el 11% (p <0,0001).

    Por lo tanto, el tratamiento de los pacientes con LMA azacytidine (20-30% de blastos)
    no sólo acompañado de una mayor esperanza de vida y, en general
    frecuencia en comparación con la terapia de mantenimiento de la remisión y dosis bajas de citarabina,
    pero las tasas más altas de mejora hematológica e independencia de
    transfusiones. Los pacientes con terapia de azacytidine MDS de alto riesgo
    acompañado por un aumento en el tiempo de la transformación para AML (17,8 meses frente a 11,5 meses, p <0,001).

    Azacitidina está incluido en los protocolos de tratamiento internacionales
    pacientes con síndrome mielodisplásico y AML en pacientes mayores de 60 años.

    EE.UU.: en las guías de tratamiento de la LMA Nacional
    Red de oncología (nacional cáncer exhaustivo red. NCCN. EE.UU.) (2010) azacitidina recomendado para uso en
    pacientes mayores de 60 años que no son candidatos para alta dosis
    quimioterapia. Se dan recomendaciones con un alto nivel de evidencia.

    K
    Grado 3-4 reacciones adversas, que aparecen durante el tratamiento con azacitidina,
    incluye hematológica (71,4%), incluyendo trombocitopenia (85%), neutropenia
    (91%) y anemia (5

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